2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
农业强国建设之路,如何行稳致远?******
【思想茶座】
编者按
全面推进乡村振兴、加快建设农业强国,是以习近平同志为核心的党中央着眼全面建成社会主义现代化强国作出的重要战略部署。近日,习近平总书记在中央农村工作会议上发表重要讲话,系统阐述建设农业强国、加快推进农业农村现代化、全面推进乡村振兴的一系列重大问题,为新征程上做好“三农”工作指明了前进方向。
今年是全面贯彻落实党的二十大精神的开局之年,做好“三农”工作意义重大。如何认识农业强国的深远意义,怎样建设农业强国?光明智库特邀专家学者就此对话。
本期嘉宾:
张琦 北京师范大学中国乡村振兴与发展研究中心主任、北京师范大学中国扶贫研究院院长
仇焕广 中国人民大学农业与农村发展学院院长
钟钰 中国农业科学院农业经济与发展研究所产业经济研究室主任
司伟 中国农业大学经济管理学院院长
主持人:
本报记者 张胜
1.既是全局支撑,也是关键环节
光明智库:强国必先强农,农强方能国强。农业强国在社会主义现代化全局中的地位是怎样的?
张琦:农业强国既是整个社会主义现代化的全局支撑,也是关键环节。首先,农业是强国之基,是关乎百姓饭碗和农民生计的基础性产业。只有把饭碗牢牢端在自己手中,稳住“三农”基础,才能在现代化强国之路上行稳致远。其次,加快建设农业强国是提高我国农业竞争力的必然要求。党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央始终坚持把解决好“三农”问题作为全党工作的重中之重,推动农业农村发展取得历史性成就。与此同时,我国农业农村仍然存在短板弱项,农业竞争力相较于发达国家而言仍有较大提升空间。
钟钰:农业是关系一个国家人民生命安全和生存安全的重要部门,正如习近平总书记强调的,“保障粮食和重要农产品稳定安全供给始终是建设农业强国的头等大事”。对于我们这样一个人口大国来说,加快农业强国建设将使粮食安全之路越走越稳健。在建设农业强国进程中,重头戏是提升农业核心竞争力。
仇焕广:农业强国是社会主义现代化强国体系不可或缺的重要组成,农业强国建设的质量决定了全面建设社会主义现代化国家的成色。只有把提高农业综合生产能力放在更加突出的位置,全方位夯实粮食安全根基,才能为全面建设社会主义现代化国家提供更加坚实的保障;只有坚持农业农村优先发展,补齐农业农村发展短板,扎实推动乡村产业、人才、文化、生态、组织全面振兴,才能尽快实现新型工业化、信息化、城镇化、农业现代化“四化”同步发展。
司伟:需要看到,农业部门与国民经济联系越来越紧密,也比以往更容易受贸易、汇率、利率等宏观经济波动的影响。面对世界百年未有之大变局,只有依靠自己力量端牢饭碗,“手中有粮”才能“心中不慌”,从而更好应对外部挑战,为实现第二个百年奋斗目标奠定坚实基础。
2.走具有中国特色的农业强国建设之路
光明智库:建设农业强国为何要体现中国特色?农业强国应该强在哪些方面?
仇焕广:首先,中国农业资源禀赋丰富,但人均资源短缺,人多地少的基本国情要求我们在建设农业强国过程中始终把保障粮食和重要农产品稳定安全供给作为头等大事,必须走保量、保质、保生态的道路。其次,中国农耕文明源远流长、博大精深,建设农业强国必须赓续农耕文明,继承和弘扬中华优秀传统文化。最后,中国具有鲜明的“大国小农”特征,“人均一亩三分地、户均不过十亩田”的小农生产方式长期存在,推动小农户与现代农业有效衔接是建设农业强国的必经之路。
钟钰:走具有中国特色的农业强国之路,既要尊重国际上农业强国建设的一般规律,又必须立足自身实际,体现千年的农耕文明特质和中国制度优势,找准突破重点。一是确保供给保障能力强,必须坚持立足国内,守住粮食等重要农产品稳产保供底线;二是确保科技装备强,依靠科技进步推动农业劳动生产率和土地生产率提升,依托生物技术、装备技术、数字技术、绿色技术等赋能农业高质量发展;三是确保经营体系强,走多样化差异化的经营发展道路;四是确保产业韧性强,提升产业链供应链的抗风险能力及稳定性,筑牢农产品有效供给“防御系统”。
张琦:建设农业强国,必须实现供给保障强、科技装备强、经营体系强、产业韧性强和竞争能力强,特别是要依靠科技和改革“双轮驱动”。一方面,必须加快实现高水平农业科技自立自强,加强农业关键核心技术攻关,支持农业领域重大创新平台建设,强化农业科技人才队伍建设。另一方面,必须持续深化农村改革,巩固和完善农村基本经营制度,创新农业经营形式、经营主体等,为农业强国建设注入更强动力。
司伟:由于国情不同,建设农业强国没有现成的答案和可供全盘模仿的对象,需要我们不断探索。首先,依托发达科技提高农业生产率,形成强大的农产品供给能力,保障国家食物安全和居民营养健康需要;其次,有良好的农业基础设施、完善的农业支持政策,以应对农业经营的自然风险和经济风险;再次,注重发展可持续农业,提升农产品的品质和价值;最后,打造在全球农产品市场上有影响力和话语权的跨国农业企业。
3.依靠自己力量“端牢饭碗”是关键
光明智库:保障粮食和重要农产品稳定安全供给始终是建设农业强国的头等大事。需要在哪些方面着力?
钟钰:一是要树立和践行大食物观,构建多元食物供给体系,满足多样化品质化食物消费需求。二是要持续提升农业综合生产能力,扭住耕地和种子两个要害,坚决守住18亿亩耕地红线,逐步把永久基本农田全部建成高标准农田,把种业振兴行动切实抓出成效,把关键品种牢牢攥在自己手中。扎实推进新一轮千亿斤粮食产能提升行动,确保国家粮食安全基础更加稳固。三是要健全种粮农民收益保障机制,让农民从现代经营方式变革中获得更大增效,用政策补贴等方式让种粮农民增加转移性收入。四是要在增产和减损两端同时发力,坚持开源与节流并重,深入推进产运储加消全链条节粮减损,强化粮食安全教育,反对食物浪费。五是要坚持开放合作,一方面,遵循“适度进口”的国家粮食安全战略,持续优化粮食贸易结构与进口节奏;另一方面,推动全球农业贸易体系的韧性与稳定性建设,为国内食物生产转型与调整营造宽松的外部环境。
张琦:要依靠自己力量端牢饭碗。始终坚持以我为主、立足国内、确保产能、适度进口、科技支撑的粮食安全方针,深入实施“藏粮于地、藏粮于技”战略,持续提升粮食和重要农产品供给能力。健全种粮农民收益保障机制和主产区利益补偿机制,调动地方政府重农抓粮、农民务农种粮的积极性;同时,统筹利用国内国际两个市场、两种资源,掌握粮食进口的主动权,主动融入全球粮食供应链,推动大型农业企业走出去,深度参与国际农产品产业链分工,提高粮食国际供应链的安全性和稳定性。
司伟:完善“价格、补贴、保险”三位一体的农业支持政策体系,健全粮农收益保障机制,稳定农民种植收益;健全主产区利益补偿机制,严格考核粮食安全党政同责,督促各地真正扛起粮食安全责任;落实最严格的耕地保护制度,强化农田基础设施建设,提高水土资源利用效率;依靠科技提高玉米、大豆两个品种的单产水平与自给率。
4.解决加快农业强国建设的动力问题
光明智库:依靠科技和改革双轮驱动加快建设农业强国,应当如何做?
司伟:农业强国必是农业科技创新强国。总体上看,我国农业科技创新整体水平已经迈入世界第一方阵,继续为全面推动乡村振兴、加快农业农村现代化提供强有力的科技支撑,要从技术创新源头和产业链条发力,协同推进科技创新和制度创新。一是夯实基础,持续完善与农业强国建设相适应的科技投入体系,引导农业系统转型升级。二是补足短板,继续推进制约农业强国建设的关键核心技术攻关,实现成果转化效率和成果应用成功率双提升。三是建立优势,加快培育壮大适应农业强国建设的新产业新业态,拓展农业产业链价值链。四是营造环境,从推动动力、成果转化、技术应用和技术提升等方面着手,为农业科技创新提供制度保障。
钟钰:一方面,要依靠科技进步转变农业生产方式,加快提升农业科技自立自强研发创新能力,尽快突破关键领域“卡脖子”难题;另一方面,要把处理好农民与土地的关系作为主线,在尊重农民意愿、保障农民权益的基础上,设置多种差异化的退地补偿方案,逐步完善城市和农村社会保障制度,保障农户进城后的长远生计。
仇焕广:在科技方面,要发挥新型举国体制优势,推动科企深度合作,鼓励企业通过多种方式集聚资本,引导发展潜力大的农业企业实现产品互补和规模经济,大力提升我国农业科技水平。在改革方面,要扎实做好第二轮土地承包到期后再延长三十年工作,确保大多数农户原有承包权保持稳定、顺利延包,维护广大农户的承包权益,稳慎推进农村宅基地制度改革试点,让广大农民在土地制度改革中分享更多成果。
张琦:一方面,要持续推进农业科技创新,推动农业科技装备全领域突破。发挥新型举国体制优势,构建梯次分明、分工协作、适度竞争的农业科技创新体系,全面提升创新体系整体效能。另一方面,围绕重点领域和关键环节,深入推进农村改革和制度创新,将强化集体所有制根基、保障和实现农民集体成员权利同激活资源要素相统一,破除妨碍城乡要素平等交换、双向流动的制度壁垒,激发农业农村发展潜力。
5.坚持系统观念,高质量全面推进乡村振兴
光明智库:全面推进乡村振兴是新时代建设农业强国的重要任务。如何全面推进产业、人才、文化、生态、组织“五个振兴”?
钟钰:在“五大振兴”目标任务中,产业振兴是龙头、人才振兴是支撑、文化振兴是内蕴、生态振兴是要求、组织振兴是保障,要统筹部署、协同推进。其中,产业振兴是重中之重。要立足农业产业特征,做好“土特产”文章,有效开发农业多种功能、乡村多元价值。同时,着力推进农村一、二、三产业深度融合发展,不断延伸和升级农业产业链、价值链,提高农业综合效益和竞争力,助推农业高质量发展。
仇焕广:乡村人才振兴既要培养本土人才,又要吸引各界人才。比如,加快培育家庭农场经营者、农民合作社带头人等农业生产经营型人才;加快培育农村创业创新带头人、农村电商人才、乡村工匠等农村二、三产业发展人才;加快培育农业农村高科技领军人才、科技推广人才、科技特派员等农业农村科技人才。
乡村文化振兴要重点发展文化产业,加强文化遗产的保护利用,并将其与美丽乡村建设、农耕文化保护相结合。
乡村生态振兴要着力建设宜居宜业和美乡村。加大对农村人居环境的整治力度,推进农村改厕、农村生活污水治理与生活垃圾分类减量,深入实施村庄清洁行动和绿化美化行动,实现乡村由表及里、形神兼备的全面提升。
张琦:全面推进乡村振兴必须坚持系统观念。要坚持和加强党对“三农”工作的全面领导,确保乡村振兴高质量有效推进。同时,必须把保障粮食安全放在重要战略地位,牢牢守住粮食安全底线;必须坚持广大农民主体地位,维护好农民的根本利益;必须扎实稳妥推进乡村建设行动,建设宜居宜业和美乡村;必须用好深化改革这一法宝,充分激发农业农村发展潜力。
6.以人才引擎助力农业强国建设
光明智库:如何打造一支政治过硬、适应新时代要求、具有符合农业强国建设要求的“三农”干部队伍,用好用足各类人才?
仇焕广:坚持和加强党对乡村人才工作的全面领导,加强乡镇领导班子及干部队伍、村“两委”班子等农村基层组织负责人队伍的建设。健全从乡镇事业人员、优秀村党组织书记、到村任职过的选调生、驻村第一书记、驻村工作队员中选拔乡镇领导干部常态化机制。选拔懂发展、善治理、有干劲、甘于奉献、能够带领群众推进乡村振兴的致富能手、外出务工经商返乡人员、本乡本土大学毕业生等优秀人才进入村“两委”班子。开展针对农村基层组织负责人的乡村振兴主题培训,提升其集体经济发展和乡村治理能力。
应大力培养本土人才,引导城市人才下乡,推动专业人才服务乡村。加快培养农业农村科技人才,引导科研院所、高等学校开展专家服务基层活动,继续推广研究生长期派驻农业生产一线的“科技小院”培养模式。完善科技特派员工作机制,解决科研和农业生产“两张皮”问题。
钟钰:当前,需要多策并举优化基层干部队伍结构。通过强化选拔、教育培训、考评监督等方式选优配强村党组织带头人,进一步完善村干部的培养管理和待遇保障,为广大驻村干部、大学生村官等搭平台、给荣誉、创机会,让他们“沉得下,留得住,能干事,愿干事”。同时,打通内部培育和外部引进两大人才培养渠道,积极挖掘“村创客”“土专家”“田秀才”“新农人”,通过平台搭建、成果转化、人才奖补、情感联结等方式鼓励城市人才返乡就业创业。完善乡土人才认定标准,建立乡土人才信息库,以“人才引擎”助力农业强国建设。
张琦:首先,完善“三农”干部队伍选拔任用机制。坚持德才兼备、任人唯贤,健全培养选拔优秀年轻干部常态化工作机制,把“懂农业、爱农村、爱农民”的优秀年轻干部及时发现出来、科学培育起来、合理使用起来。其次,建立健全“三农”干部队伍培训学习机制,不断提高干部队伍综合素质。最后,建立健全乡村振兴责任制,引导干部队伍树立强烈的责任意识,形成能者上、优者奖、庸者下、劣者汰的良好局面。
(文图:赵筱尘 巫邓炎)